Comparación y modelo de predicción de fusión para adenocarcinoma de pulmón con patrón micropapilar y sólido utilizando características clinicorradiográficas, radiómicas y de aprendizaje profundo

Jan 25, 2024

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 9302 (2023) Citar este artículo

Detalles de métricas

Investigar si el esquema combinado de puntuación de aprendizaje profundo (DL-score) y radiómica puede mejorar el diagnóstico preoperatorio en presencia de patrones micropapilares/sólidos (MPP/SOL) en adenocarcinoma de pulmón (ADC). Se inscribió una cohorte retrospectiva de 514 ADC pulmonares patológicamente confirmados en 512 pacientes después de la cirugía. El modelo clinicorradiográfico (modelo 1) y el modelo radiómico (modelo 2) se desarrollaron con regresión logística. El modelo de aprendizaje profundo (modelo 3) se construyó en base a la puntuación de aprendizaje profundo (puntuación DL). El modelo combinado (modelo 4) se basó en DL-score y R-score y variables clinicorradiográficas. El rendimiento de estos modelos se evaluó con el área bajo la curva característica operativa (AUC) del receptor y se comparó mediante la prueba de DeLong interna y externamente. Se trazó el nomograma de predicción y se representó la utilidad clínica con la curva de decisión. El rendimiento del modelo 1, modelo 2, modelo 3 y modelo 4 fue respaldado por AUC de 0,848, 0,896, 0,906, 0,921 en el conjunto de validación interna, 0,700, 0,801, 0,730, 0,827 en el conjunto de validación externa, respectivamente. Estos modelos existieron significación estadística en la validación interna (modelo 4 vs modelo 3, P = 0,016; modelo 4 vs modelo 1, P = 0,009, respectivamente) y validación externa (modelo 4 vs modelo 2, P = 0,036; modelo 4 vs modelo 3 , P = 0,047; modelo 4 vs modelo 1, P = 0,016, respectivamente). El análisis de la curva de decisión (DCA) demostró que el modelo 4 que predice el ADC pulmonar con estructura MPP/SOL sería más beneficioso que el modelo 1 y el modelo 3, pero comparable con el modelo 2. El modelo combinado puede mejorar el diagnóstico preoperatorio en presencia de MPP/ Patrón SOL en ADC de pulmón en la práctica clínica.

El cáncer de pulmón es la principal causa de mortalidad por cáncer en todo el mundo, y el adenocarcinoma (ADC) representa casi la mitad de todos los cánceres de pulmón1. Se ha demostrado que la resección quirúrgica, como la cirugía con intención curativa, es una opción terapéutica eficaz para el ADC pulmonar en etapa temprana. Sin embargo, se ha observado que los tumores con patrón micropapilar/sólido (MPP/SOL), incluso en pequeña cantidad, tienen un mayor riesgo de recurrencia o metástasis postoperatorias2,3,4,5. Por lo tanto, el diagnóstico preoperatorio de ADC pulmonar con patrón MPP/SOL es crítico para desarrollar un esquema terapéutico adecuado.

Se ha utilizado una variedad de técnicas invasivas y no invasivas para la evaluación preoperatoria del ADC pulmonar con patrones MPP/SOL. En la práctica clínica se ha utilizado un método invasivo novedoso6 para apoyar el esquema preoperatorio para diagnosticar rápidamente ADC pulmonar con patrón MPP/SOL. El examen histológico preoperatorio mediante biopsia percutánea guiada por TC no puede representar con precisión todo el tumor heterogéneo7. Numerosos estudios han demostrado recientemente que las técnicas radiómicas son enfoques no invasivos para predecir el cáncer de pulmón en función de los patrones de MPP/SOL a través de la extracción de características cuantitativas de alta dimensión de la modalidad de imágenes de TC8,9,10,11,12,13. Wang et al.10 propusieron un método que combina la radiómica y el aprendizaje profundo (RDL) para discriminar entre patrones micropapilares y sólidos en el ADC pulmonar expresado como opacificación en vidrio deslustrado. El método combinado de radiómica y aprendizaje profundo (RDL) superó al método de radiómica o al aprendizaje profundo solo, con una precisión de 0,913 en el conjunto de datos de derivación y 0,966 en el conjunto de datos de validación independiente. Chen et al.11 encontraron que combinando el análisis cuantitativo de imágenes con valores radiómicos casi puros, la presencia de componentes micropapilares y sólidos podía predecirse con una sensibilidad del 90,00 ± 0,00 % y una especificidad del 77,12 ± 2,67 % para la cohorte de derivación, y con un 100 % y 95,35% de sensibilidad y especificidad, respectivamente, para la cohorte de validación externa. He et al.12 desarrollaron cuatro modelos radiómicos para predecir la presencia de un patrón micropapilar o sólido en 461 ADC de pulmón, logrando un rendimiento de predicción comparable en términos de área bajo la curva (AUC) en la validación interna frente a la validación externa utilizando un modelo lineal generalizado (0,74 frente a 0,70); Naïve Bayes, (0,75 frente a 0,72); SVM (máquina de vector de soporte) (0,73 frente a 0,73) y bosque aleatorio (0,72 frente a 0,69), respectivamente. Park et al.13 desarrollaron un enfoque de radiómica para diferenciar los grupos pronósticos de adenocarcinoma de pulmón predominantes basados ​​en subtipos (grupo 0: lepídico; grupo 1: acinar/papilar; grupo 2: sólido/micropapilar) usando características de radiómica de TC, logrando AUC de 0,892 y 0,895 en los conjuntos de desarrollo y validación, respectivamente. Gao et al.14 propusieron un marco de aprendizaje semisupervisado que aplica el método de aprendizaje semisupervisado para detectar adenocarcinoma micropapilar, el método de aprendizaje semisupervisado logra una precisión de 0,775 y un recuerdo de 0,896, que es mejor que el aprendizaje supervisado (una precisión de 0,762 y recuerdo de 0,884). Chen et al.15 investigaron un nuevo modelo de incorporación de máscaras de componente de atenuación sólida con aprendizaje profundo en la predicción del ADC pulmonar con patrones de MPP/SOL (los componentes de MPP/SOL > 1 %) para optimizar la estrategia quirúrgica antes de la operación con AUC de 0,91 para la validación cruzada, y 0,93 para la validación externa, significativamente mejor que otros 3 modelos independientes. Cada uno de los estudios anteriores intentó clasificar el ADC de pulmón con patrones histológicos micropapilares y sólidos utilizando un conjunto de datos único y tecnología especial no invasiva simplemente con los enfoques de radiómica o tecnología combinada de radiómica y aprendizaje profundo o enfoques clínicos para validar el ADC de pulmón con patrones MPP/SOL. .

Xia y Hirsch et al.16,17 sugirieron que se realicen investigaciones adicionales sobre la combinación de datos adicionales, como datos clínicos, para mejorar el rendimiento del esquema combinado en la predicción del riesgo de invasividad del adenocarcinoma de pulmón en estadio I. Con base en su análisis, planteamos la hipótesis de un nuevo esquema de combinación de características de radiómica derivada computarizada y aprendizaje profundo con variables clinicorradiográficas para el diagnóstico preoperatorio de ADC pulmonar con patrones micropapilares y sólidos.

Este estudio multicohorte respectivo fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing (Número de permiso: 2021-SRFA-238) y la Junta de Revisión Institucional del Hospital Popular Afiliado Huaian NO.1 de la Universidad Médica de Nanjing (Permiso Número: 2022-0451-01), respectivamente. Y se renunció al requisito de consentimiento informado por escrito porque todas las fuentes de datos aplicadas (demografía, registros de laboratorio y tomografía computarizada de tórax) estaban previamente disponibles y analizadas de forma anónima y anonimizadas mediante el identificador del estudio antes de la lectura por parte de los radiólogos, el desarrollo del modelo, interna y externamente. validación. La Junta de Revisión Institucional del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing y la Junta de Revisión Institucional del Hospital Popular Huaian NO.1 afiliado de la Universidad Médica de Nanjing renunciaron a la necesidad de obtener el consentimiento informado de todos los participantes. Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y normativas pertinentes.

El estudio revisó 2567 casos que se sometieron a tomografías computarizadas para evaluación preoperatoria desde abril de 2016 hasta octubre de 2019. Todos los casos de ADC pulmonar se probaron histológicamente y se registraron en la base de datos de nuestro hospital. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: (a) sin antecedentes de otro tipo de cáncer; (b) sin antecedentes de radioterapia o quimioterapia antes de la cirugía de tórax; (c) patológicamente confirmado como ADC y sin ningún subtipo variante (adenocarcinoma coloide, mucinoso, fatal, etc.); (d) las imágenes de TC con calidad de sección delgada (1,5/1,0 mm) fueron adecuadas para el análisis; (e) los datos clínicos y de imágenes para este estudio se obtuvieron de la base de datos de registros médicos; (f) los pacientes con tumor no superaban el estadio III A. Los pacientes fueron excluidos por una de las siguientes razones: (a) ninguna tomografía computarizada preoperatoria en nuestra institución (n = 154); (b) metástasis distal (n = 4); (c) antecedentes de radiación y quimioterapia antes de la exploración (n = 19); (d) calidad de imagen insatisfactoria debido a un artefacto respiratorio durante el examen (n = 60); (e) datos de examen de laboratorio insuficientes (n = 296), (f) adenocarcinoma mínimamente invasivo (n = 648).

Finalmente, de 514 lesiones pulmonares se registraron en 512 pacientes (hombres: mujeres, 228:284; edad media ± desviación estándar DE, 59,3 ± 10,1 años; rango 26-82 años) en nuestra institución. De estos, se detectaron dos lesiones en 2 y una en 510 pacientes. La cohorte de derivación tenía 360 casos, incluidos 134 MPP/SOL positivos y 226 MPP/SOL negativos. Además, 154 casos asignados como cohorte de validación interna independiente constaban de 57 MPP/SOL positivos y 97 MPP/SOL negativos. Intentamos buscar datos para validación externa en el conjunto de datos públicos recopilados en TCIA (https://www.cancerimagingarchive.net/), pero principalmente debido a la falta de resultados patológicos concretos. Por lo tanto, encontramos otros 101 casos (hombre: mujer, 48:53; edad media, 60,7 ± 9,4 años; rango 31-75 años) de otro hospital como cohorte de validación externa. El flujo de trabajo de nuestro estudio se muestra en la figura 1.

El flujo de trabajo de nuestro estudio muestra la ruta de inclusión y exclusión de pacientes y el diagrama de flujo de los modelos propuestos.

El patólogo (autor n.º 7, con 6 años de experiencia en diagnóstico patológico) evaluó todas las muestras de acuerdo con la clasificación actual de tumores de pulmón de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2015 anunciada por la IASLC (Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón)/ATS (Sociedad Torácica Americana)/ERS (Sociedad Respiratoria Europea). La evaluación semicuantitativa de cinco patrones histológicos de ADC pulmonar se basa en el porcentaje de los componentes de cada portaobjetos de tumor en incrementos del 5 %. De acuerdo con la descripción del patrón de crecimiento histológico y la clasificación histológica4,18, los casos incluidos se asignan de la siguiente manera: MPP/SOL El ADC de pulmón con patrón lepídico, patrón acinar o patrón papilar se incluye en el grupo de ausencia (MPP/SOL−, n = 323). MPP/SOL pulmón ADC con patrón micropapilar y/o patrón sólido se incluye en el grupo positivo (MPP/SOL+, n = 191). Las lesiones se clasificaron aleatoriamente como conjunto de derivación con MPP/SOL positivo (n = 134) y sin MPP/SOL (n = 226). El total de 154 lesiones (MPP/SOL positivo/negativo: 57/97) de nuestro hospital se asignaron al conjunto de validación interna. Otros 101 casos (MPP/SOL positivo/negativo: 41/60) de otro hospital se identificaron como conjunto de validación externa.

La adquisición de imágenes se realizó en nuestra institución utilizando un escáner CT sin contraste con detector de 64 cortes (SIEMENS SOMATOM Force; SIEMENS Definition AS+; GE MEDICAL SYSTEMS Revolution) y detector de 128 cortes (Philips iCT 256). Todas las tomografías computarizadas se realizaron en posición supina desde la entrada torácica hasta el margen del riñón. Todos los protocolos de imagen compartían los siguientes parámetros: grosor del corte, 1,5 mm; voltaje del tubo, 100–120 kVp; corriente de tubo, 80–300 mAs; tamaño de matriz, 256 × 256; y campo de visión, 252 × 252 mm, tamaño de vóxel, 1 × 1 × 1 mm. Se utilizó un algoritmo de alta resolución para reconstruir continuamente todas las imágenes con una sección delgada de intervalos de 1,5/1,0 mm. Los casos de otra institución inscrita fueron escaneados por una máquina de TC de 64 filas SIEMENS SOMATOM Force con los siguientes parámetros de escáner: voltaje del tubo 100–120 kV, corriente del tubo 60–100 mA. Matriz, 256 × 256; y campo de visión, 252 × 252 mm. Todas las imágenes tenían ventanas de pulmón (ancho, 1500 HU, nivel, 600 HU) y ventanas mediastínicas (ancho, 350 HU, nivel, 50 HU).

Las imágenes de TC fueron evaluadas de forma independiente por dos radiólogos (autor n.° 1 y autor n.° 4, con 3 y 8 años de experiencia en diagnóstico por imágenes torácicas, respectivamente). Imágenes de TC de alta resolución (HRCT) (cualitativas y cuantitativas) para evaluar características morfológicas. Las características morfológicas, como la relación entre la consolidación del diámetro máximo del tumor y el diámetro del tumor (C/T) calculada por doble decodificación, densidad (vidrio esmerilado puro, vidrio esmerilado mixto o sólido), margen (lobulación y espiculación: ausente o presente), tumor pulmonar interfaz (clara o borrosa); manifestación interna (cavidad, calcificación y panal de abeja: ausente o presente), marca e indentación pleural (ausente o presente)19, cambio en los vasos (ausente o presente), relación con bronquios (ausente o presente). El término "cambio en el vaso" se definió como la formación de una colección de vasos sanguíneos adyacentes al tumor, y se usó la reconstrucción multiplanar (MPR) para determinar si el cambio estaba presente. Según Qiang et al.20, los criterios de evaluación de la relación tumor-bronquio se han modificado para incluir la evaluación visual de una manifestación positiva de tumor-bronquio como extensión del bronquio en la lesión con una luz cónica e interrupción, u obstrucción brusca del bronquio en el margen. de la lesión Los datos de la clínica incluyen sexo, edad, antecedentes de tabaquismo, antecedentes familiares y biomarcadores séricos, incluido el valor del antígeno carcinoembrionario (CEA), el valor de la enolasa neuroespecífica (NSE), el valor del fragmento de citoqueratina 21-1 (CYFRA21-1), que se registran y clasifican. según el nivel de 4,70 ng/ml, 16,30 ng/ml y 3,30 ng/ml, respectivamente. Se calcularon los valores de Kappa y los coeficientes de correlación intraclase (ICC) para evaluar la consistencia de las evaluaciones de radiología de los dos autores.

Se usaron análisis univariados para determinar las diferencias entre los grupos negativos y positivos de MPP/SOL en el conjunto de derivación. Se adoptó el análisis de regresión logística para construir el modelo clinicorradiográfico.

El modelo radiómico se construyó incluyendo cuatro pasos, es decir, segmentación de volúmenes de interés (VOI), extracción de características radiómicas, selección de características y establecimiento y evaluación de la firma radiómica. Los VOI abarcan toda la información del tumor. El contorno semiautomático se realizó en imágenes de TC de sección delgada (1,0/1,5 mm) con un software interno (MULTILABEL; ECNU, Shanghái, China). La identificación semiautomática del VOI de las lesiones depende de los radiólogos para localizar la lesión, y luego se implementó con una cooperación del algoritmo de umbral de segmentación semiautomático y un enfoque de ajuste manual de la delineación en cada sección de las tomografías computarizadas, que contiene dos pasos principales como se informa en la literatura anterior15. La segmentación inicial es seguida por el paso de eliminación del vaso circundante, bronquios y calcificación. Los radiólogos con 3 años de experiencia en diagnóstico torácico (autor #1) y otro con 8 años de experiencia (autor #4) cegados al diseño experimental revisaron la imagen y anotaron VOI evitando necrosis, calcificación, estructura vascular, etc8. Una vez que el verdadero límite del tumor no se puede deducir con precisión de la imagen, otro radiólogo con 10 años de experiencia en la interpretación de TC de tórax revisó y confirmó la delimitación de la lesión. Los desacuerdos se resolverían mediante la investigación y la evaluación integral del observador. Para garantizar la estabilidad de la extracción de características radiómicas, cada uno de dos radiólogos independientes dibujó dos veces el VOI de cada lesión. Los radiólogos (autor n.º 1) anotaron los VOI de 60 casos seleccionados al azar del estudio después de 3 meses. Los coeficientes de correlación intra e interclase se calcularon después de la segmentación. La información de segmentación de VOI se convirtió al formato NII, seguido de la extracción de características con la ayuda de FeAture Explorer Pro (FAE Pro, V0. 3.7, (https://github.com/salan668/FAE.git) en Python (3.7. 6) 21. El proceso de recorte de imagen hace que los valores de píxeles inferiores al 5 % y superiores al 95 % se controlen al 5 % y al 95 % respectivamente para eliminar la influencia de los puntos de píxeles extremos. Las características radiómicas extraídas se normalizaron a un estándar unidad usando la siguiente ecuación: f(x) = 1000 ∗ (χ − µχ)/σχ, donde µχ y σχ denotan la media y la desviación estándar de la intensidad de la imagen, respectivamente Descripción detallada sobre la configuración inicial utilizada en FeAture Explorer Pro para el proceso de extracción de características se proporciona en el Apéndice 1 complementario. m] = 18), características de primer orden (m = 14) y características de textura (m = 75). Las características de textura incluyen características de matriz de co-ocurrencia de nivel de 24 Gy (GLCM), características de matriz de longitud de ejecución de nivel de 16 Gy (GLLRM), características de matriz de zona de tamaño de nivel de 16 Gy (GLSZM), características de matriz de diferencia de tono gris de 5 vecindarios (NGTDM), características de matriz de 14 Gy características de matriz de dependencia de nivel (GLDM). Se calcularon los coeficientes de correlación intraclase (ICC) de las características para evaluar la reproducibilidad entre observadores y las características con ICC > 0,80 se incluyeron en análisis posteriores. Los conjuntos de derivación y validación interna se dividen en una proporción de 7:3. Aumentamos las muestras repitiendo casos aleatorios para equilibrar las muestras micropapilares y sólidas negativas y positivas. La norma L2 se calculó y dividió por cada vector de características. Luego, el vector de características se asignó a un vector unitario. Examinamos la similitud de cada par de características y eliminamos una si su valor de PCC (coeficiente de correlación de Pearson) era superior a 0,99 para reducir la dimensión del espacio de características. Usamos la eliminación recursiva de características (RFE) para seleccionar características radiómicas basadas en un clasificador al considerar repetidamente un conjunto más pequeño de características. Se utilizó el análisis de varianza (ANOVA) para investigar las características significativas asociadas con las etiquetas. Clasificamos las características según su valor de característica correspondiente (valor F), que se calcularon para determinar la relación entre las características y las etiquetas, y seleccionamos un número específico de características para construir el modelo integrado óptimo. Para identificar características predictivas en el modelo, utilizamos la regresión logística con LASSO (operador de selección y contracción mínima absoluta). La función perdida final se aumentó con la norma L1 y se restringieron los pesos. Los hiperparámetros de los modelos radiómicos se basaron en el rendimiento del modelo en el conjunto de datos de validación interna. La Figura S1A–E muestra el proceso de segmentación automatizado, el análisis de reproducibilidad de características, la selección de características y el desarrollo de modelos.

El modelo de radiómica se derivó del procedimiento de operador de selección y contracción mínima absoluta (LASSO) utilizando una validación cruzada quíntuple en el conjunto de derivación sin características de wavelet.

En este estudio, el modelo de aprendizaje profundo se desarrolló utilizando un conjunto de derivación basado en la arquitectura de "red residual amplia" (WRN)22. La arquitectura de WRN50 consta de 50 capas convolucionales con 4 capas de agrupación máxima. Alimentamos parches 2.5D con un tamaño de 3 × 3 × 64 píxeles en la red neuronal. Cada parche se recortó para contener el área máxima del corte del nódulo. Se extrajeron tres cortes adyacentes y se concatenaron para formar un parche de 3 canales (Fig. 2A). Las imágenes del tórax se utilizaron como datos de entrada, la puntuación de aprendizaje profundo (puntuación DL) es la salida de la red que se transfirió mediante la función sigmoidea como la probabilidad de ser un subtipo MPP/SOL negativo o MPP/SOL positivo. Todas las imágenes CT anotadas se usaron como material de entrada para crear un mapa de calor que ilustraba una región de interés (ROI) sensible, que mostraba las regiones con el mayor impacto en la capa de predicción final de las imágenes de entrada23. Utilizamos técnicas de aumento de datos para suprimir el problema del sobreajuste en la fase de derivación. Se empleó el optimizador de descenso de gradiente estocástico (SGD) para entrenar la red con pérdida de entropía cruzada binaria. Se utilizó la validación de cinco cruces para evaluar la calidad del modelo propuesto y evitar el ajuste excesivo y el ajuste insuficiente. PyTorch (versión 1.6.0; https://pytorch.org) se utilizó para implementar el algoritmo. Un mapeo de activación ponderado por gradiente (Grad-CAM)15,23 es un método comúnmente utilizado en el campo de la visión artificial para proporcionar interpretabilidad. En este trabajo, usamos Grad-CAM para visualizar las regiones importantes de los datos de imagen de entrada (Fig. 2B). El valor más alto indicó las áreas de CT más indicativas para la elaboración de predicciones asociadas. El algoritmo Grad-CAM fue implementado por nuestro marco de aprendizaje profundo "Strix" (https://github.com/Project-Strix/Strix) construido en PyTorch (versión 1.6.0; https://pytorch.org). El resultado de la capa densa final fue nuestra firma de aprendizaje profundo, que se transfirió con la función sigmoidea como la puntuación DL y el modelo DL construido.

La arquitectura de la red WRN y el diagnóstico de predicción de la puntuación DL para la lesión positiva MPP/SOL. (A) La arquitectura WRN50 ilustrada se presentó en nuestro estudio realizado por PyTorch (versión 1.6.0; http://pytorch.org). (B) Desde la izquierda, la primera columna representa parches 2.5D con un tamaño de 3 × 3 × 64 píxeles que muestra localmente el tumor y la segunda columna revela los mapas de calor de activación. La última columna es una buena referencia visual para la probabilidad de predicción de MPP/SOL negativo/positivo, es decir, la puntuación DL, que se observa por la importancia de cada parte del tumor generada por ("Strix" (https://github.com) /Proyecto-Strix/Strix)). red residual amplia WRN; Puntuación de aprendizaje profundo de DL-score.

Se realizó un análisis de regresión logística para desarrollar el modelo 4 con la incorporación de las características clínicas significativas seleccionadas, la puntuación DL y la puntuación R para construir el modelo combinado en el conjunto de derivación.

La Figura 3 ilustra los pasos involucrados en nuestro estudio, incluida la selección de características clinicorradiográficas, la segmentación de imágenes de TC, la extracción y selección de características de radiómica, la construcción de redes de aprendizaje profundo, la construcción de modelos combinados y el análisis de modelos.

Flujo de trabajo del desarrollo de diferentes modelos. Izquierda: fila superior; (A) El paso del análisis radiómico incluye la segmentación de imágenes de TC, la extracción y selección de características mediante FeAture Explorer Pro (FAE Pro, versión 0.3.7, (https://github.com/salan668/FAE.git). Fila inferior; (B) El desarrollo del modelo clinicorradiográfico (C) El modelo de aprendizaje profundo fue desarrollado por PyTorch (versión 1.6.0; http://pytorch.org) y DL -score generado a partir de ("Strix" (https://github.com) /Project-Strix/Strix)). Derecha: Fila superior; (D) La comparación de ROC entre diferentes modelos. Fila central; (E) La curva DCA trazada por el paquete rmda en el software R (The R Founding: http://www .r-project.org; Versión 4.1.2); Fila inferior; (F) El análisis de nomograma y calibración ejecutado por el paquete rms en el software R, paquete ResourceSelection para la prueba Hosmer-Lemeshow.

Evaluamos internamente el rendimiento de los modelos en datos de validación internos independientes utilizando el análisis de la curva característica operativa del receptor (ROC). El nomograma de predicción se trazó en base a una regresión logística basada en el modelo combinado. La consistencia entre el nomograma se implementó con la prueba de bondad de ajuste (GOF) de Hosmer-Lemeshow utilizando curvas de calibración mediante bootstrapping con 1000 remuestreos24. La utilidad clínica se estimó con el análisis de la curva de decisión y con la visualización de la curva de decisión y la curva de impacto clínico25.

Los análisis estadísticos se realizaron con el software IBM SPSS (versión 22.0, http://www.ibm.com), software R (The R Founding: http://www.r-project.org; Versión 4.1.2), MedCalc (versión 15.0, Mariakerke, Bélgica), PyTorch (versión 1.6.0; https://pytorch.org) y FeAture Explorer Pro (FAE Pro, V0. 3.7) en Python (3.7.6). Se implementó el paquete rms en el software R para el análisis de calibración, el paquete ResourceSelection para la prueba de Hosmer-Lemeshow, rmda para el análisis de la curva DCA. Se adoptó PyTorch (versión 1.6.0; https://pytorch.org) para construir el modelo de aprendizaje profundo y Grad-CAM. Las características se compararon mediante la prueba de la t de Student o la prueba de la U de Mann-Whitney (para parámetros continuos expresados ​​como media ± desviación estándar o mediana ± rango intercuartílico) y las pruebas de Chi-cuadrado o exacta de Fisher o (para variables categóricas expresadas como números). Los criterios del valor del coeficiente de correlación intraclase (ICC) se califican según lo informado por el precioso estudio26: 0 ~ 0,20, leve; 0,21 ~ 0,40, regular; 0,41 ~ 0,60, moderado; 0,61 ~ 0,80, sustancial; 0,81 ~ 1,00, concordancia casi perfecta. Se empleó una validación cruzada quíntuple para estimar el rendimiento del modelo radiómico y de aprendizaje profundo en el procedimiento de entrenamiento. Además, se realizó un conjunto de validación externa para la validación de estos modelos. La comparación de AUC se procesó con la prueba de DeLong.

La Tabla complementaria S1 presenta que no hubo diferencias estadísticamente significativas en las características clínico-radiográficas entre los conjuntos de derivación y validación interna (P todos > 0,05).

La Tabla 1 muestra la contribución de las características clinicorradiográficas, radiómicas y de puntuación DL junto con sus coeficientes asociados en diferentes modelos.

El análisis de consistencia de las variables radiográficas entre dos radiólogos se enumeran en la Tabla 2. La comparación de las características clínicas y radiográficas entre MPP/SOL positivo y MPP/SOL negativo en el conjunto de derivación y validación interna se presentan en las Tablas 3 y 4. Las características finalmente seleccionadas con La regresión logística en el conjunto de derivación reveló que el predictor independiente para las lesiones positivas de MPP/SOL incluía el nivel sérico de CEA, el diámetro máximo del tumor, la lobulación y la espiculación. La fórmula de cálculo fue la siguiente: (− 1,897) * CEA (≥ 4,70 ng/mL) + 0,053* diámetro máximo del tumor + (− 1,589) * lobulación + (− 1,378) * espiculación + 1,900.

Las 107 características cuyo valor ICC en intraobservador (0,802 ~ 0,999) e interobservador (0,809 ~ 0,999) se incluyeron en el análisis posterior. La selección de características incluye 16 características radiómicas (Fig. S1C) y, finalmente, se mantuvieron 5 características de coeficiente distinto de cero (Fig. S1D). La puntuación radiómica se calculó mediante la siguiente fórmula:

(R-score) = 0,989*CT_original_firstorder_90Percentil + 3,881* CT_original_firstorder_Mean + 0,261* CT_original_gldm_SmallDependenceHighGrayLevelEmphasis + 2,974 * CT_original_glszm_SizeZoneNonUniformityNormalized + (-3,245) * CT_original_shape_Sur relación de volumen facial + (− 0.0570).

El R-score existió diferencias significativas entre los grupos MPP/SOL+ y MPP/SOL− en el conjunto de derivación (0.164(0.707,0.382) vs 0.846(0.681,0.913), p < 0.001) y el mismo resultado en la validación interna (0.127(0.070,0.306) vs 0.829(0.700,0.884), p < 0.001) y conjunto de validación externa (0.135(0.020,0.825) vs 0.900(0.680,1.000) (Fig. 4A–C). El valor de la puntuación R es 0,582 elegido para maximizar el índice de Youden del análisis ROC del conjunto de derivación.

Diagrama de puntos de R-score y DL-score para diferenciar la lesión pulmonar con MPP/SOL positivo. Los diagramas de puntos muestran que el valor de la puntuación R es significativamente mayor en pacientes con ADC de pulmón con MPP/SOL positivo en el conjunto de derivación (A), el conjunto de validación interna (B) y el conjunto de validación externa (C) (p todos < 0,001). El valor de la puntuación DL también es obviamente más alto en pacientes con ADC pulmonar con MPP/SOL positivo en el conjunto de derivación (D), el conjunto de validación interna (E) y el conjunto de validación externa (F) (p todos < 0,001). Puntuación R = puntuación radiómica; Puntuación DL = puntuación de aprendizaje profundo.

El modelo se construyó con base en el DL-score. Tanto la puntuación DL del conjunto de derivación (0,216 (0,102, 0,421) frente a 0,918 (0,781, 0,942), p = 0,001) (Fig. 4A, B, p < 0,001) como la del conjunto de validación interna ((0,197 (0,100, 0,400) frente a 0,888 (0,735, 0,938), p < 0,001), y el conjunto de validación externa ((0,063 (0,003, 0,432) frente a 0,98 (0,058, 0,998), p < 0,001) mostró una significación estadística significativa en la puntuación DL entre el MPP /SOL+ y MPP/SOL− (Fig. 4D–F).El valor de corte del conjunto de derivación es 0.656 elegido para maximizar el índice de Youden del análisis ROC.

La dimensionalidad de las características se redujo de 107 a 16 características. Y los coeficientes distintos de cero de la puntuación R finalmente calculada combinada con variables clinicorradiológicas y la puntuación DL en el conjunto de derivación revelaron que el CEA sérico (≥ 4,70 ng/ml), la puntuación DL y la puntuación R fueron predictores independientes de MPP/SOL lesiones positivas basadas en regresión logística. La fórmula de cálculo = 3,722*puntuación DL + 2,405*puntuación R + 1,966*nivel sérico de CEA (≥ 4,70 ng/ml) + (− 4,173).

La Tabla 5 muestra el AUC (IC del 95 %), la precisión, la sensibilidad, la especificidad, el VPP y el VPN de diferentes modelos en los conjuntos de derivación, validación interna y validación externa. La curva ROC y la comparación de los valores AUC asociados con el conjunto de derivación, validación interna y validación externa se muestran en la Fig. 5A–C. En el conjunto de datos de validación interna, la Tabla 5 demostró que el modelo 4 basado en 3 características tenía el AUC máximo. El AUC y la precisión podrían llegar a 0,921 (IC del 95 %: 0,866 ~ 0,958) y 84,7 %, respectivamente. Internamente, el modelo combinado (modelo 4) demostró una sensibilidad del 91,2%; especificidad del 83,5%; un VPP del 76,5%; y un VAN del 94,2%. Y la validación externa logró una sensibilidad de 83,9%, especificidad de 70,0%; un VPP del 65,4%; y un VAN del 85,7%. El modelo clinicorradiográfico para clasificar MPP/SOL negativo vs positivo obtuvo una precisión de 80,9% y 72,3% en conjunto de validación interna y externa. El modelo radiómico y los modelos DL se desempeñaron con una precisión del 88,3 % y el 85,7 %, respectivamente. Habíamos realizado la prueba de DeLong para analizar la diferencia entre las AUC de diferentes modelos en los conjuntos de datos de derivación y validación interna y externa, respectivamente. La Tabla 6 mostró una diferencia meramente significativa entre el modelo 4 y el modelo 3 (p = 0,022), el modelo 4 y el modelo 1 (p = 0,010) en el conjunto de validación interna. Externamente, el rendimiento diagnóstico del modelo combinado (0,827, IC 95 % 0,739–0,895) fue mayor que el del modelo radiómico (0,801, IC 95 % 0,710–0,874) (P = 0,047), modelo DL (0,730, IC 95 % 0,633–0,814) (P = 0,036) y modelo clinicorradiográfico (0,700, IC95% 0,601–0,787) (P = 0,016). El modelo DL mostró un rendimiento predictivo comparable al modelo radiómico interna y externamente. Tenga en cuenta, sin embargo, que las AUC de los modelos radiómicos y DL son superiores a las del modelo clinicorradiográfico, pero no hubo diferencias estadísticas significativas entre los modelos 3 y el modelo 1 (AUC: 0,887 frente a 0,848, p = 0,257) en el conjunto de validación interna y entre el modelo 2 y el modelo 1 (AUC: 0,906 vs 0,848, p = 0,063), lo que ocurrió concomitantemente en la validación externa ((P = 0,074, P = 0,649, respectivamente). Incluso el modelo 4 integrado logró un AUC más alto (0,929, 95%IC: 0,897 ~ 0,954) en el conjunto de derivación y AUC (0,921, IC del 95 % 0,866 ~ 0,958) en el conjunto de validación interna que los otros 3 modelos, lo que da como resultado un resultado medianamente respetable en comparación con el modelo 2 (AUC 0,921 frente a 0,906, P = 0.360) internamente, cuando se comparó externamente con el modelo 1 y el modelo 3, el modelo 4 (AUC 0.827, IC 95%: 0.739-0.895) también obtuvo la misma eficacia diagnóstica. Además, las AUC de la validación cruzada 5 en radiómica y aprendizaje profundo procedimiento de entrenamiento fueron 0,907 (IC 95 % 0,8938–0,9223) y 0,899 (IC 95 % 0,859–0,918), respectivamente.

La curva ROC y la comparación AUC de cinco modelos diferentes. de izquierda a derecha: la curva ROC y la comparación AUC de la derivación (A), el conjunto de datos de validación interna (B) y la validación externa (C), respectivamente. La curva ROC en tres conjuntos de datos mostró la tendencia de que el esquema basado en características radiómicas y en la puntuación DL puede mejorar el rendimiento del modelo clínico-radiográfico. La comparación entre el esquema basado en la puntuación DL y el basado en características radiómicas (modelo 3 y modelo 2) mostró que el modelo DL es solo superior al modelo radiómico en el conjunto de derivación (0,906 frente a 0,896). En una comparación con el esquema combinado, el modelo 4 arrojó un rendimiento moderadamente mayor (AUC = 0,929 en el conjunto de derivación, AUC = 0,921 en el conjunto de validación interna y AUC = 0,827 en el conjunto de validación externa, respectivamente) que el modelo 3 y el modelo 1.

El nomograma de predicción se trazó con base en la regresión logística sobre la base del modelo combinado, que agrega un rendimiento incremental significativo al modelo clínico (Fig. 6A). Calibración favorable del nomograma corroborada tanto en el conjunto de derivación, validación interna (Fig. 6B) como en el conjunto de validación externa (Fig. 6B) demostró buena calibración con valor p de 0,921, 0,339 y 0,205, en el conjunto de derivación, validación interna y externa en la prueba de bondad de ajuste (GOF) de Hosmer y Lemeshow, respectivamente.

El nomograma y la curva de calibración se basan en un modelo combinado. (A) El nomograma basado en el modelo combinado se desarrolló en el conjunto de derivación. Y el R-score, DL-score y CEA fueron incorporados por el paquete rms en el software R. (B) Las curvas de calibración del modelo combinado indicaron una buena concordancia entre la probabilidad prevista y la ocurrencia real en el conjunto de derivación (prueba de Hosmer-Lemeshow, P = 0,921), conjunto de validación interna (0,309) y conjunto de validación externa (P = 0,205).

El análisis de la curva de decisión (DCA) reveló que indicar que el modelo radiómico, el modelo DL o el modelo combinado lograron beneficios netos moderadamente mejores que los factores clínicos y radiográficos o la puntuación DL sola para predecir ADC pulmonar con MPP/SOL positivo en el umbral de probabilidad (5 –80%) y mejores beneficios netos comparables con el modelo de radiómica en el conjunto de validación interna (Fig. 7A). Si el umbral de probabilidad de un paciente está en un rango de (48-52%) y (56-88%), el modelo combinado utilizado para predecir lesiones positivas sería más beneficioso que el modelo DL y el modelo clinicorradiográfico (Fig. 7B). La curva de impacto clínico (Fig. S2A, B) muestra el número estimado que se afirmaría como de alto riesgo para cada umbral de riesgo y muestra visualmente la proporción de esos casos positivos verdaderos24.

Análisis de curvas de decisión para los diferentes modelos. El DCA para los diferentes modelos que muestra el beneficio de seguir modelos de predicción en diversos umbrales de probabilidad para eventos adversos en el conjunto de validación interna (A) y el conjunto de validación externa (B). El eje y indica los beneficios netos y el eje x representa los diferentes umbrales de probabilidad de ser MPP/SOL positivo. La línea negra y el gris representan la suposición de que ningún paciente con MPP/SOL positivo y todos los pacientes con MPP/SOL positivo, respectivamente.

Hasta la fecha, muchos estudios han desarrollado un modelo preoperatorio invasivo para la evaluación del ADC pulmonar con patrones MPP/SOL. Nuestro estudio amplió el trabajo previo7,8,9,10,27,28 mediante la decodificación de los fenotipos de ADC pulmonar utilizando características radiómicas cuantitativas clínicas y un modelo de esquema basado en la puntuación DL por separado y combinados, intentando determinar si una estrategia integrada que incorpore radiómica clínica , y las funciones de puntuación DL podrían usarse para discriminar el ADC de pulmón con el patrón MPP/SOL para un enfoque quirúrgico más efectivo o un esquema de tratamiento posterior. El modelo combinado propuesto con una sensibilidad de 91,2 % y 83,9 %, precisión de 84,7 %, 75,2 %, AUC de 0,921 y 0,827 en validación interna y externa, respectivamente, fue significativamente superior al aprendizaje profundo y al modelo clinicorradiográfico solos (P < 0,05) .

En primer lugar, desarrollamos un modelo clinicorradiográfico (modelo 1) para clasificar el ADC de pulmón con o sin patrón MPP/SOL utilizando datos de perfiles clínicos, de imagen e histopatológicos de 625 ADC de pulmón (conjunto de datos interno: conjunto de datos externo; 514:101). Las características morfológicas de la TC, como la lobulación, la espiculación y el diámetro máximo del tumor contribuyen al diagnóstico diferencial de MPP/SOL negativo y positivo. Nuestro estudio reveló que cuanto mayor es la lobulación, la espiculación y el diámetro máximo del tumor observados en el ADC pulmonar, mayor es la probabilidad de que la lesión sea un ADC pulmonar con patrón MPP/SOL, lo que es comparable con los hallazgos de Park y sus colegas13 de que los adenocarcinomas de predominio sólido tienen más probabilidades de exhibir espiculación o lobulación, lo que podría explicarse por el sesgo de inscripción. Se cree ampliamente que las características clínicas, como los biomarcadores séricos, son un diagnóstico útil basado en sangre para el adenocarcinoma de pulmón29, particularmente el nivel sérico de CEA. Los hallazgos indicaron que los niveles anormales de CEA en suero son más frecuentes en ADC de pulmón con MPP/SOL positivo que en MPP/SOL negativo, pero es necesario realizar más estudios para confirmarlo en el futuro. Varios estudios11,15 se centraron en la medición del cociente C/T como principal predictor morfológico de lesiones histológicas de invasividad en ADC pulmonares, especialmente en nódulos parcialmente sólidos. La relación C/T calculada en nuestro estudio no mostró significancia estadística en el conjunto de derivación y validación interna. Puede ser el resultado del tamaño limitado de la muestra de nódulos de varias densidades, aunque intentamos distribuir aleatoriamente el conjunto de datos con la ayuda de la operación de la máquina. Chen et al.15 investigaron la discernibilidad de la relación C/T del ADC pulmonar con MPP/SOL con AUC de 0,850, que es igual a la capacidad de detección del modelo radiómico. Con respecto al resultado del rendimiento de la relación C/T, consideramos que el sesgo de selección de pacientes es la razón, es decir, el caso del ADC pulmonar con MPP/SOL es relativamente menor que otro patrón de ADC pulmonar que presenta principalmente una densidad parcialmente sólida.

En segundo lugar, comparamos los modelos construidos usando el modelo DL (modelo 3) y el modelo radiómico (modelo 2) por separado, el modelo 3 produjo un rendimiento equivalente (P = 0,320). Se concluyó que un modelo DL era factible para clasificar ADC de pulmón con patrón MPP/SOL. Sin embargo, el rendimiento de clasificación del modelo 3 fue inferior al del modelo 2 en el conjunto de validación (AUC 0,906 frente a 0,887), pero superior en el conjunto de derivación (AUC 0,906 frente a 0,896), lo que sugiere que podría ocurrir un sobreajuste durante el proceso de derivación14. Y un estudio anterior30 señaló que la opacidad de los resultados del aprendizaje profundo a partir de la ingeniería o el modelado de características implícitas dificulta un poco su aplicación en la práctica clínica. Por el contrario, las características radiómicas pueden ser más factibles considerando el proceso radiómico estandarizado, la plataforma de segmentación tumoral y el desarrollo de modelos31.

Como todos sabemos, la combinación de características radiómicas en el valor de puntuación R puede simplificar el flujo de análisis. Finalmente, intentamos combinar R-score y DL-score con hallazgos clínicos seleccionados para establecer modelos combinados para determinar el poder predictivo y la relevancia clínica de la discriminación de subtipos de ADC de pulmón. Descubrimos que el modelo 4 tuvo el mejor desempeño en el diagnóstico preoperatorio del patrón MPP/SOL en pacientes con ADC pulmonar con un AUC (0,921) en el conjunto de validación interna, superando al modelo 3 y al modelo 1, sin embargo, logrando un resultado medio decente en comparación con el modelo 2 Presumimos que el modelo radiómico tenía suficiente firma para la predicción y que las variables adicionales no podían mejorar significativamente la capacidad de discriminación. El modelo 2 obtuvo un alto nivel de precisión (88,3 %, 84,7 %) en los conjuntos de datos de validación interna y derivación, ligeramente superior al modelo 3 (84,1 %, 85,7 %) y al modelo 4 (84,7 %, 86,1 %). Sin embargo, cuando se compara externamente, el modo 4 arrojó la misma precisión que el modelo 3 (75,2 %), que es un poco más alta que el modelo 2 (74,3 %). La explicación más probable para este fenómeno es muestras insuficientes e intervención humana durante el proceso de derivación de la red de aprendizaje profundo29. El modelo combinado es superior a otros 3 modelos solos en el conjunto de validación externa (P todos < 0,05). Presumimos que el resultado reflejó indirectamente el rendimiento de clasificación del modelo DL y el modelo de fusión asociado en ADC de pulmón, que puede verse afectado por el problema de sobreajuste durante el procesamiento de datos del modelo de aprendizaje profundo. Nuestro estudio demuestra que la combinación de radiómica basada en TC y la puntuación DL con implicaciones clínicas sería otro método para el diagnóstico preoperatorio de ADC pulmonar con patrón MPP/SOL, pero puede que no sea prudente combinar la puntuación R, la puntuación DL y las características clínicas. . Por lo tanto, será necesario realizar más investigación y desarrollo de nuevos métodos de fusión para fusionar varios tipos de características.

En cuanto al problema del efecto por lotes debido a la utilidad de diferentes dispositivos de TC, informado en algún estudio33,34, nos beneficiamos del estudio de Qu et al.34, abordando en primer lugar el análisis de componentes principales (PCA) en las características radiómicas seleccionadas para detectar el efecto de lote. Los resultados aclararon que no se observaron efectos de lotes significativos entre los datos obtenidos por diferentes escáneres CT (que se muestran en la Fig. S3). Como resultado, los métodos de armonización estadística como ComBat no se implementaron posteriormente para calibrar los datos.

Este estudio tiene las siguientes limitaciones. Primero, la naturaleza opaca del mecanismo de aprendizaje profundo puede ser una fuente de controversia28, al igual que la estrategia de fusión de información. En segundo lugar, no prestamos suficiente atención en nuestra investigación al componente de la estructura de MPP y SOL, y el ADC de pulmón con múltiples subtipos puede poseer información típica de subtipos híbridos en lugar de ciertos subtipos, lo que limita la discriminabilidad de subtipos15 y produce alguna elección. inclinación. Aunque examinamos el rendimiento de los modelos interna y externamente, el rendimiento del modelo clinicorradiográfico, el modelo radiómico y el modelo DL es similar con respecto a la predicción del ADC pulmonar con el patrón MPP/SOL, un conjunto de datos prospectivos más grande puede ser urgente para afirmar estos rendimiento de los modelos30. Se requieren muestras adicionales y formas de procesamiento de datos, como mixup, cutout y cutmix, para confirmar el impacto del aprendizaje profundo en la detección de subtipos de ADC de pulmón32. Finalmente, las características de artesanía humana, como la segmentación reproducible, la precisión de la determinación del contorno manual35, los resultados flotan con la variación de la segmentación inicial. Por lo tanto, se requiere trabajo adicional, incluida la recopilación de datos más representativos, la búsqueda de una plataforma de visualización de imágenes más factible, el intento de otro algoritmo para la segmentación de imágenes y más características, como las características de wavelet, deben discutirse más a fondo.

En resumen, hemos establecido un modelo combinado basado en la puntuación DL, la puntuación R y las características clinicorradiográficas para distinguir el ADC pulmonar con la estructura MPP/SOL. En comparación con el modelo clínico-radiográfico, las características radiómicas y el esquema basado en la puntuación DL por separado, el nuevo modelo combinado mejoró el rendimiento de clasificación de las características clínico-radiológicas y el modelo de aprendizaje profundo. Por lo tanto, el modelo combinado puede ayudar a los radiólogos a diferenciar el ADC pulmonar del patrón MPP/SOL. Los resultados aún están garantizados para ser certificados en más estudios adicionales.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Este trabajo fue apoyado por el departamento de radiología, El Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing. Los autores agradecen al Dr. Mei Yuan, quien es un erudito digno, responsable e ingenioso que brindó una valiosa orientación en todas las etapas de la redacción de esta tesis. Además, agradecemos a los editores asociados y a los revisores por sus útiles comentarios que mejoraron este documento.

Estos autores contribuyeron por igual: Fen Wang, Cheng-Long Wang, Hai Xu y Mei Yuan.

Departamento de Centro de Imágenes Médicas, The Affiliated Huaian NO.1 People's Hospital of Nanjing Medical University, No. 1 West Huanghe Road, Huaian, 223300, China

fen wang

Departamento de Radiología, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, 300 GuangZhou Road, Nanjing, 210029, China

Teng Zhang, Yan Zhong, Tong-Fu Yu, Hai Xu y Mei Yuan

Laboratorio clave de resonancia magnética de Shanghái, Universidad Normal de China Oriental, Shanghái, 200062, China

Cheng-Long Wang, Yin-Qiao Yi y Guang Yang

Departamento de Radiología, Hospital Oficial de la Provincia de Jiangsu, Nanjing, 210024, China

Jia-Jia Zhu

Departamento de Patología, El Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, Nanjing, 210029, China

hai li

Departamento de Radiología, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Médica de Nanjing, Provincia de Jiangsu, 300, Guangzhou Road, Nanjing, 210029, China

Hai Xu y Mei Yuan

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Correspondencia a Hai Xu o Mei Yuan.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Wang, F., Wang, CL., Yi, YQ. et al. Comparación y modelo de predicción de fusión para adenocarcinoma de pulmón con patrón micropapilar y sólido utilizando características clinicorradiográficas, radiómicas y de aprendizaje profundo. Informe científico 13, 9302 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-36409-5

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Recibido: 12 de octubre de 2022

Aceptado: 02 junio 2023

Publicado: 08 junio 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-36409-5

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